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細(xì)胞通過(guò)基因組復(fù)制產(chǎn)生自身的拷貝而進(jìn)行增殖。按理說(shuō)，DNA復(fù)制是所有生命形式中基本和保守的機(jī)制。破解這一過(guò)程是如何地實(shí)現(xiàn)的秘密是理解生命秘密的關(guān)鍵。當(dāng)沃森和克里克在半個(gè)多世紀(jì)前基于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提出DNA的復(fù)制方式時(shí)，許多人認(rèn)為將兩條DNA鏈分開(kāi)進(jìn)行復(fù)制的分子機(jī)器（即DNA復(fù)制機(jī)器，或者說(shuō)DNA復(fù)制復(fù)合物）的結(jié)構(gòu)即將出現(xiàn)。然而，鑒于這種分子機(jī)器具有比較大的尺寸、三重特性（它由三個(gè)引擎組成）和靈活性，它遠(yuǎn)要比之前想象的復(fù)雜得多。利用常規(guī)方法無(wú)法獲得這種DNA復(fù)制機(jī)器在原子分辨率下的結(jié)構(gòu)信息。近年來(lái)，隨著高分辨率的低溫電鏡（cryo-EM）技術(shù)的來(lái)臨，人們才能獲得它在原子分辨率下的結(jié)構(gòu)信息。
 

圖片來(lái)自Division of Life Science, The Hong Kong University of Science and Technology。

中國(guó)北京大學(xué)的高寧（Ning Gao）團(tuán)隊(duì)和中國(guó)香港科技大學(xué)的Bik-Kwoon Tye團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表的一系列論文為以的分辨率破解DNA復(fù)制機(jī)器的功能打開(kāi)了大門。篇論文于2015年發(fā)表在Nature期刊上，它解析出這種被稱作微小染色體維持蛋白復(fù)合物（minichromosome maintenance complex, MCM蛋白復(fù)合物）的DNA復(fù)制機(jī)器的核心引擎的結(jié)構(gòu)。第二篇論文報(bào)道了Cdt1-Mcm2-7復(fù)合物（作為MCM雙六聚體復(fù)合物的前體）的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)。如今，第三篇論文發(fā)表在Nature期刊上，它詳細(xì)地說(shuō)明了起始識(shí)別復(fù)合物（Origin Recognition Complex, ORC）的原子結(jié)構(gòu)，其中ORC復(fù)合物選擇全基因組中的復(fù)制起始位點(diǎn)以便啟動(dòng)DNA復(fù)制。

在單個(gè)細(xì)胞（受精卵）經(jīng)過(guò)大約1016個(gè)細(xì)胞分裂后，每個(gè)人就產(chǎn)生了。每次細(xì)胞分裂都需要基因組的復(fù)制，這樣每個(gè)子細(xì)胞都以DNA的形式獲得*相同的遺傳信息。

導(dǎo)致細(xì)胞分裂失調(diào)的異常DNA復(fù)制是許多癌癥和發(fā)育障礙的原因?；蚪M復(fù)制在維持活的有機(jī)體方面同樣起著重要的作用，這是因?yàn)樗屑?xì)胞都具有“有效期限”，并且大多數(shù)細(xì)胞都由保留分裂能力的干細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充。

衰老也是這種復(fù)制機(jī)器發(fā)生故障（無(wú)論是發(fā)生在受損DNA的修復(fù)合成中，還是發(fā)生在全基因組復(fù)制的保真度中）的一般現(xiàn)象。在第三篇論文中，中國(guó)北京大學(xué)的高寧教授和中國(guó)香港科技大學(xué)的Bik-Kwoon Tye教授和Yuanliang Zhai博士利用低溫電鏡技術(shù)在原子分辨率下解析出啟動(dòng)DNA復(fù)制的ORC復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)解釋了ORC復(fù)合物如何能夠掃描大量的堿基（DNA由A、T、G和C四種堿基組成），從中選擇出正確的位點(diǎn)開(kāi)始進(jìn)行DNA復(fù)制。據(jù)信，不加區(qū)分地選擇太多的位點(diǎn)可能導(dǎo)致基因組的快速?gòu)?fù)制并因此導(dǎo)致快速的細(xì)胞分裂，這是癌細(xì)胞的特征。相比之下，低效地選擇位點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂緩慢，特別是在人類發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)刻，這可能導(dǎo)致發(fā)育障礙。

一個(gè)典型的病例是Meier-Gorlin綜合征（MGS），這是一種罕見(jiàn)的遺傳性侏儒癥，其特征是產(chǎn)前發(fā)育遲緩和產(chǎn)后比例矮小的身材。有趣的是，與Meier-Gorlin綜合征相關(guān)的突變位于5個(gè)基因（ORC1、ORC4、ORC6、CDT1和CDC6）中，所有的這些基因都是這種DNA復(fù)制起始機(jī)器（即ORC復(fù)合物）的組分。ORC1和ORC4發(fā)生突變的患者似乎具有嚴(yán)重的身材矮小。在第三篇論文中，高寧教授和Bik-Kwoon Tye教授等證實(shí)在形成這種DNA復(fù)制起始機(jī)器的六個(gè)亞基中，ORC1和ORC4在復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇機(jī)制中起著決定性作用。

從根本上說(shuō)，ORC復(fù)合物的重要功能是招募MCM雙六聚體復(fù)合物到DNA復(fù)制起點(diǎn)上，其中MCM雙六聚體復(fù)合物是將雙鏈DNA分離開(kāi)的DNA解旋酶的催化核心。在第三篇論文中報(bào)道的ORC復(fù)合物結(jié)合到DNA上時(shí)的原子結(jié)構(gòu)揭示出ORC復(fù)合物導(dǎo)致的DNA彎曲為DNA插入到MCM解旋酶的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)中提供一個(gè)停泊表面。再者，它揭示出DNA復(fù)制起點(diǎn)是基于它的*結(jié)構(gòu)而不是基于它的特定堿基序列而被選擇出來(lái)的。這些新發(fā)現(xiàn)有助于解釋ORC復(fù)合物如何在基因組中的*位點(diǎn)上選擇復(fù)制起點(diǎn)，而且這些位點(diǎn)僅由它們的堿基序列是無(wú)法預(yù)測(cè)到的。

DNA復(fù)制是所有有機(jī)體的一個(gè)決定性特征，而且執(zhí)行這一功能的DNA復(fù)制機(jī)器從真菌到植物到人類都是保守的。理解這種DNA復(fù)制機(jī)器（或任何生物分子機(jī)器）的原子結(jié)構(gòu)是至關(guān)重要的，這是因?yàn)樗械膽?yīng)用技術(shù)和工程技術(shù)都建立在基礎(chǔ)科學(xué)/知識(shí)的基礎(chǔ)之上。比如， DNA復(fù)制機(jī)器在3埃分辨率下的三維結(jié)構(gòu)圖可能有助我們鑒定出更好的癌癥治療靶標(biāo)，這樣就可定制產(chǎn)生適合這種靶標(biāo)的合成化學(xué)物。更重要的是，這些結(jié)構(gòu)有助于我們充分理解分子機(jī)器的作用機(jī)制，從而有助我們理解因這些分子機(jī)器未發(fā)揮功能而導(dǎo)致的疾病的根源。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，中國(guó)香港科技大學(xué)將建立先進(jìn)的低溫電子顯微設(shè)備，用于研究生物分子機(jī)器的高分辨率結(jié)構(gòu)。（生物谷 ） 

參考資料：

1.Ningning Li et al. Structure of the eukaryotic MCM complex at 3.8 Å.Nature (2015), doi:10.1038/nature14685.

2.Yuanliang Zhai et al. Open-ringed structure of the Cdt1–Mcm2–7 complex as a precursor of the MCM double hexamer. Nature Structural & Molecular Biology (2017), doi:10.1038/nsmb.3374.

3.Ningning Li et al. Structure of the origin recognition complex bound to DNA replication origin. Nature (2018), doi:10.1038/s41586-018-0293-x.